Sitagliptin – za sigurnu glikemijsku kontrolu

Šećerna bolest ili dijabetes melitus (DM) je svjetski zdravstveni problem i glavni je uzrok sljepoće, hronične bolesti bubrega (CKD), moždanog udara, amputacija donjih ekstremiteta, koronarne bolesti i zatajenja srca. Dijabetes melitus tipa 2 (T2DM) čini oko 90% svih slučajeva dijabetesa. Najčešće se javlja kod osoba starijih od 45 godina. Ipak, sve češće se viđa kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba zbog sve većeg stepena gojaznosti, fizičke neaktivnosti i nepravilne prehrane.

T2DM je hronična bolest u kojoj su razine glukoze (šećera) u krvi hronično povišene. Nastaje zbog smanjenog lučenja inzulina, otpornosti perifernih tkiva (skeletni mišići, jetra i masno tkivo) na djelovanje inzulina ili oboje.  Ako gušterača (pankreas) nema inzulina ili ga nedovoljno proizvodi, šećer ne može ući u stanice, ostaje u krvi i zato dolazi do povišene razine šećera u krvi i razvoja bolesti. Stanice koriste šećer za proizvodnju energije, rast i razvoj.

Ako se dijabetes otkrije na vrijeme i ako se pravilno liječi kroz odgovarajuće promjene u načinu života, ishrani, i odgovarajućim lijekovima moguće je spriječiti ili usporiti nastanak komplikacija povezanih s dijabetesom. Postoji mnogo vrsta lijekova koji se koriste liječenju T2DM.  U ovom članku ćemo vas upoznati sa lijekovima koji se zovu DPP-4 inhibitori a pripadaju novijoj takozvanoj inkretinskoj skupini lijekova.

U novije vrijeme sve više se ističe da je kod T2DM inkretinski odgovor (lučenje hormona u crijevima koji se zovu inkretini) značajno smanjen.  Zato je moderni terapijski pristup liječenja šećerne bolesti tipa 2 usmjeren na povećanje razine inkretina u cirkulaciji.

Šta su i kako djeluju inhibitori DPP-4?

Inzulin se fiziološki konstantno luči i to u maloj mjeri tokom gladovanja kako bi se povećao unos glukoze u periferna tkiva, a nakon obroka, lučenje inzulina se brzo i značajno poveća kako bi se održale koncentracije glukoze u plazmi unutar uskog fiziološkog raspona.

Nakon obroka poraste vrijednost šećera u krvi što stimulira gušteraču da luči inzulin ali istovremeno hrana u crijevima uzrokuje da crijevne stanice luče u cirkulaciju hormone i to glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i gastrični inhibitorni polipeptid (GIP) koji se zajedničkim imenom zovu inkretinski hormoni ili inkretini.

Ovi inkretini stižu do pankreasa i odgovorni su za oko 70% sekrecije inzulina, te do jetre gdje smanjuju proizvodnju glukagona koji podiže vrijednosti šećera u krvi. Krajnji rezultat je smanjenje nivoa šećera u krvi.

Nažalost ovi crijevni hormoni (GLP i GIP) nakon obroka djeluju kratko, GLP samo 2 a GIP 5-7 minuta, jer ih brzo razgradi i inaktivira enzim dipeptidil peptidaza IV (DPP-4) pa je njihova koncentracija u sistemskoj cirkulaciji niska i samo 10-15% stigne neoštećeno u cirkulaciju gdje može da ispolji svoj efekt.

Da bi se prevazišlo ovo kratko djelovanje inkretina razvijeni su lijekovi koji se zovu GLP-1 receptor agonisti i DPP-4 inhibitori, koji produžavaju i pojačavaju djelovanje inkretina.

DPP-4 inhibitori su novija grupa oralnih antidijabetika (tablete za liječenje T2DM) koji djeluju tako da inaktiviraju aktivnost enzima DPP4 a inaktivacijom tog enzima smanjuje se razgradnja inkretina (GLP1 i GIP) koji onda duže budu u krvotoku, povećavaju proizvodnju inzulina a smanjuju proizvodnju glukagona, kada je nivo glukoze visok, te tako, snižavaju razinu šećera u krvi.  Dakle, više GLP-1 i GIP-a znači više proizvodnje inzulina i niže razine glukoze.

Na ovaj način se liječenje šećerne bolesti još više približilo fiziološkim postavkama. Inhibitori DPP-4 enzima, predstavljaju svojevrsnu revoluciju i značajan pomak u drugačijem pristupu liječenja šećerne bolesti.

Za razliku od inzulina i sulfoniluree DPP4 inhibitori ne povećavaju tjelesnu masu i imaju nizak rizik od hipoglikemije (niske vrijednosti šećera), u čemu je njihova prednost.  Smanjena učestalost hipoglikemija povezana je sa činjenicom da je njihovo djelovanje zavisno od koncentracije glukoze u plazmi. To znači da GLP-1 stimulira lučenje inzulina i koči lučenje glukagona samo kada su povišene vrijednosti šećera u krvi tako da postoji vrlo nizak rizik od hipoglikemije. 

Kardiovaskularna sigurnost DPP4i

Osim antihiperglikemijskog djelovanja, ova klasa lijekova posjeduje antihipertenzivna, protuupalna, antiapoptotička i imunomodulatorna dejstva na srce, bubrege i krvne sudove nezavisno od inkretinskog puta. Studije kardiovaskularnih ishoda su pokazale da je glavna prednost DPP4i u tome što se s relativnom sigurnošću mogu koristiti kod osoba sa kardiovaskularnim bolestima i hroničnom bubrežnom bolesti, dakle kardiovaskularno su sigurni.

Sitagliptin za sigurnu glikemijsku kontrolu

Sitagliptin je oralni antihiperglikemijski lijek iz klase inhibitora dipeptidil peptidaze-4. Može se uzimati s hranom ili bez nje.

Obzirom da ima nizak rizik od hipoglikemije (nizak nivo šećera u krvi) sitagliptin je terapijska opcija za postizanje bolje kontrole glikemije, jer je siguran, naročito kod starijih osoba sa T2DM koji imaju hipoglikemije i/ili perzistentnu hiperglikemiju i pored optimiziranja životnog stila i upotrebe antidijabetičkih lijekova (osim GLP-1 RA), te kod osoba koje imaju učestale hipoglikemije a koriste sulfonilureu. Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Može se uvesti u terapiju pacijentima sa T2DM koji nisu adekvatno kontrolirani dvostrukom kombinacijom inzulina i drugog oralnog hipoglikemika. Imaju neutralan učinak na tjelesnu masu i njihova primjena neće dovesti do povećanja tjelesne mase. Sitagliptin se dobro podnosi. STREAM studija je pokazala da je liječenje sitagliptinom djelotvorno poboljšalo glikemijski profil bez ikakvih ozbiljnih nuspojava.

Liječenje sitagliptinom ne dovodi do porasta KV incidenata niti povećava rizik od zatajenja srca te se može primjenjivati i kod pacijenata koji uz T2DM imaju i koronarnu bolest ili umjerenu srčanu insuficijenciju. Može se koristiti kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez prilagodbe doze lijeka. Sitagliptin se izlučuje bubrezima. Preporučuju se niže doze u bolesnika s GFR-om < 45 ml/min, kao i u bolesnika u završnoj fazi bubrežne bolesti kojima je potrebna hemodijaliza ili peritonealna dijaliza. Kod dijaliznih bolesnika, sitagliptin u dozi od 25 mg se može primijeniti neovisno o vremenu dijalize. Može se reći da je sitagliptin efikasan i siguran lijek za dugotrajno uzimanje kod osoba starijih od 18 godina.

Siguran život uz Krkin sitagliptin Maysiglu^® i Maymetsi^®:                                                      

• Maysiglu^® je jedan od prvih sitagliptina u Evropi₁₁
• Krkino vlastito znanje: proizvodnja aktivne supstance i farmaceutske formulacije₁₃
• Maysiglu^® i Maymetsi^® su vertikalno integrisani proizvodi.₁₃
• Maysiglu^® i Maymetsi^® su proizvodi bez laktoze, glutena i želatine₁₂
• KRKA ima više od 15 godina kliničkog iskustva u oblasti dijabetesa. ₁₃

Reference:

1. Kirino, Y.; Sato, Y.; Kamimoto, T.; Kawazoe, K.; Minakuchi, K. Altered dipeptidyl peptidase-4 activity during the progression of hyperinsulinemic obesity and islet atrophy in spontaneously late-stage type 2 diabetic rats.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.2011,300, E372–E379. [Google Scholar] [CrossRef] [Green Version]
2. Wang, X.; Xiang, J.; Huang, G.; Kang, L.; Yang, G.; Wu, H.; Jiang, K.; Liang, Z.; Yang, S. Inhibition of Podocytes DPP4 Activity Is a Potential Mechanism of Lobeliae Chinensis Herba in Treating Diabetic Kidney Disease.Front. Pharmacol.2021,12, 779652. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Zheng, T.P.; Liu, Y.H.; Yang, L.X.; Qin, S.H.; Liu, H.B. Increased plasma dipeptidyl peptidase-4 activities are associated with high prevalence of subclinical atherosclerosis in Chinese patients with newly diagnosed type 2 diabetes: A cross-sectional study.Atherosclerosis 2015,242, 580–588. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Holst JJ, Deacon CF.Inhibition of the activity of dipeptidyl-peptidase IV as a treatment for type 2 diabetes.Diabetes. (1998) 47:1663–70. 10.2337/diabetes.47.11.1663 [PubMed] [CrossRef][Google Scholar][Ref list]
5. Anthony A. Bavry, MD, MPH, FACC Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes – CAROLINA American College of cardiology
6. Baptist Gallwitz, Julio Rosenstock, 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial THE LANCET 2012 VOLUME 380, ISSUE 9840, P475-483
7. Nikhila A. Subrahmanyan, Rithika M. Koshy, Koshy Jacob. 2021. Efficacy and Cardiovascular Safety of DPP-4 Inhibitors.  Current Drug Safety, Volume 16 , Issue 2
8. Kasina SVSK, Baradhi KM. Dipeptidyl Peptidase IV (DPP IV) Inhibitors. [Updated 2023 May 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542331/
9. Lim SW, Jin JZ, Jin L, Jin J, Li C. Role of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in new-onset diabetes after transplantation. Korean J Intern Med. 2015 Nov;30(6):759-70.[PMC free article] [PubMed] [Reference list]
10. Nagao, M., Sasaki, J., Sugihara, H.et al.Efficacy and safety of sitagliptin treatment in older adults with moderately controlled type 2 diabetes: the STREAM study. Sci Rep13, 134 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-022-27301-9
11. Secondary sales Diabetes_ 1-12-2023 IQVIA
12. Maysiglu/Maymetsi SmPC
13. Data on file, Krka, d. d., Novo mesto 2022