Osvrt i iskustva sa dapagliflozinom u kliničkoj praksi

SAŽETAK

Srčana insuficijencija (HF) predstavlja značajan javnozdravstveni problem, sa znatno visokom stopom morbiditeta i mortaliteta. Prema procjenama, širom svijeta više od 64 miliona ljudi pati od srčane insuficijencije, a učestalost se povećava sa starenjem populacije. HF ima značajne ekonomske posljedice zbog čestih hospitalizacija i potrebe za dugotrajnom njegom. Prema ESC smjernicama 4 glavna stuba u liječenju srčane insuficijencije (HF) su: inhibitori angiotenzin receptora neprilizina (ARNI) ili inhibitor angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) ili antagonisti angiotenzinskih receptora (ARBs), beta-blokatori, mineralokortikoidni receptor antagonisti (MRA) i SGLT2 inhibitori. Dapagliflozin (SGLT2 inhibitor) predstavlja značajan napredak i u liječenju dijabetesa tipa 2, s brojnim prednostima koje se protežu izvan regulacije glikemije. Dapagliflozin pokazuje kardioprotektivne efekte, smanjujući upalu i oksidativni stres i poboljšava funkciju bubrega. Njegovo uključivanje u terapijske režime može poboljšati ishod i kvalitet života pacijenata, smanjiti broj hospitalizacija i poboljšati kvalitet života pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Dalja istraživanja i iskustva iz kliničke prakse pomoći će u optimizaciji njegove primjene.

Ključne riječi: Srčana insuficijencija, bubrežna insuficijencija, dijabetes mellitus tip 2, dapagliflozin

UVOD

Srčana insuficijencija (HF) je sindrom koji nastaje kada srce ne može adekvatno pumpati krv kako bi zadovoljilo metaboličke potrebe tijela. Može se javiti kao posljedica raznih kardiovaskularnih bolesti, uključujući hipertenziju, koronarnu bolest srca i kardiomiopatije. Klinički se manifestuje simptomima kao što su dispneja, umor, edemi i smanjena tolerancija na fizičku aktivnost.

HF predstavlja značajan javnozdravstveni problem, sa znatno visokom stopom morbiditeta i mortaliteta. Prema procjenama, širom svijeta više od 64 miliona ljudi pati od srčane insuficijencije, a učestalost se povećava sa starenjem populacije. HF ima značajne ekonomske posljedice zbog čestih hospitalizacija i potrebe za dugotrajnom njegom (2).

Podjela srčane insuficijencije prema fenotipu:

1. Srčana insuficijencija sa očuvanom sistolnom funkcijom (HFpEF) – Ova forma je karakterizovana normalnom ili očuvanom sistolnom funkcijom uz EFLV >50%, ali prisutnošću simptoma srčane insuficijencije. Često je povezana sa hipertenzijom i metaboličkim poremećajima.
2. Srčana insuficijencija sa sniženom sistolnom funkcijom (HFrEF) – Ovaj oblik je povezan sa sniženom sistolnom funkcijom, EFLV<40% i često nastaje kao posljedica ishemijske bolesti srca.
3. Srčana insuficijencija sa lako reduciranom sistolnom funkcijom (HFmrEF) – Ova kategorija uključuje pacijente koji imaju EFLV 41-49% i predstavlja prelaz između HFrEF i HFpEF.

Uprkos dostupnosti uspostavljenih tretmana, HF je povezana sa lošom prognozom i neoptimalnim liječenjem, naglašavajući potrebu za novim mogućnostima liječenja i prevencije. Zbog svega navedenog skoro svakodnevno u literaturi nalazimo nove studije koje nude efikasniji tretman, a velika pažnja se upravo posvećuje revolucionarnim lijekovima, kao što su SGLT2 inhibitori (2).

Prema aktuelnim ESC smjernicama iz 2021., te fokusiranom update-u iz 2023. godine liječenje hronične srčane insuficijencije zavisi od fenotipa same HF.

Liječenje HFrEF (klasa I preporuke) temelji se na četiri glavna stuba lijekova:

1. Inhibitori angiotenzin receptora neprilizina (ARNI) ili inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori) ili antagonisti angiotenzinskih receptora (ARBs) – Ovi lijekovi pomažu u smanjenju krvnog pritiska i poboljšanju funkcije srca.
2. Beta-blokatori – Smanjuju srčanu frekvenciju i poboljšavaju funkciju srca, čime se smanjuje mortalitet kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
3. Mineralokortikoidni receptor antagonisti (MRA) – pomažu u smanjenju broja hospitalizacija i mortaliteta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
4. SGLT2 inhibitori – Ova nova klasa lijekova pokazuje dodatne koristi u liječenju srčane insuficijencije, kod pacijenata sa i bez dijabetesa.

Kod pacijenata sa HFmrEF i HFpEF, sami SGLT2 inhibitori predstavljaju visoko preporučeni lijek u smislu smanjenja rizika od ponovljenih hospitalizacija, kao i kardiovaskularne smrtnosti. SGLT inhibitori uz diuretsku terapiju su jedina direktna terapija  prepoznata u smjernicama za smanjenje smrtnosti kod HFmrEF i  HFpEF (klasa I preporuke), dok preostali stubovi (ACEI/ARNI/ARB; MRA i beta-blokatori) imaju preporuku klase IIb. (1). Nakon objavljivanja EMPEROR-preserved studije i DELIVER studije godine 2023. u smjernice su uvršteni SGLT2 inhibitori kao glavni stub liječenja HFmrEF i HFpEF (4,5), te trebaju biti uključeni što ranije u terapiji HF, ako nema kontraindikacija.

ZNAČAJ DAPAGLIFLOZINA

Zahvaljujući studijama kao što je DAPA-HF, postalo je jasno da postoji značajan benefit primjene dapagliflozina, a njegov sve veći značaj je u liječenju HF. Dapagliflozin je inhibitor SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) i djeluje tako što inhibira reapsorpciju glukoze u bubrezima, povećava izlučivanje glukoze i smanjuje volumen krvi. Ovo rezultira smanjenim krvnim pritiskom i smanjenim opterećenjem srca, što je ključno za pacijente sa srčanom insuficijencijom. Također, dapagliflozin pokazuje kardioprotektivne efekte, smanjujući upalu i oksidativni stres, te poboljšava funkciju bubrega, što je posebno značajno uzimajući u obzir da mnogi pacijenti sa HF imaju udružen dijabetes ili bubrežnu slabost (2).

Ovaj članak istražuje iskustva u kliničkoj praksi s dapagliflozinom, naglašavajući efikasnost, sigurnost i dodatne koristi.

KARDIOPROTEKTIVNO DJELOVANJE DAPAGLIFLOZINA

U ranijim istraživanjima pokazano je kardioprotektivno djelovanje inhibitora dapagliflozina SGLT-2, bez jasnih patogenetskih scenarija, ali prema novim dokazima u kardiomiocitima, inhibitori SGLT-2 mogu inhibirati Na+/H + (natrijum-proton) izmjenjivač, što rezultira smanjenjem intracelularnih natrijevih iona (Na+) i kalcijevih jona (Ca2+) s povećanjem koncentracije Ca2+ u mitohondrijima, u konačnici optimizirajući srčanu mitohondrijalnu funkciju i energiju. Ovaj efekat SGLT-2 inhibitora, može ilustrovati, barem djelimično, korisne efekte tretmana inhibitorima SGLT-2 na HF (1).

Značajan broj studija je razmatrao korisne kardioprotektivne efekte SGLT2 inhibitora. One uključuju sljedeće korisne efekte inhibicije SGLT2: 1) snižavanje krvnog pritiska; 2) povećanje diureze/natrijureze; 3) poboljšanje srčane energetske metabolizma; 4) sprečavanje upale; 5) gubitak težine; 6) poboljšanje kontrole glukoze; 7) inhibiciju simpatičkog nervnog sistema; 8) sprečavanje nepovoljnih kardijalnih remodeliranja; 9) sprečavanje ishemijske/reperfuzijske povrede; 10) inhibiciju srčanog Na+/H+ izmjenjivača; 11) inhibiciju SGLT1; 12) smanjenje hiperurikemije; 13) povećanje autofagije i lizosomske degradacije; 14) smanjenje epikardijalne masnoće; 15) povećanje nivoa eritropoetina (EPO); 16) povećanje cirkulišućih pro-vaskularnih matičnih ćelija; 17) smanjenje oksidativnog stresa; i 18) poboljšanje vaskularne funkcije (3).

RENOPROTEKTIVNO DJELOVANJE DAPAGLIFLOZINA

SGLT-2 inhibitori su novorazvijeni oralni hipoglikemijski agensi koji ciljaju na bubrege i blokiraju reapsorpciju glukoze kako bi se postigla kontrola glikemije; na taj način, pružajući zaštitno djelovanje na bubrege izvan efekata snižavanja glukoze (6). Bubreg apsorbuje približno 90% glukoze preko SGLT-2 kotransportera, koji se nalazi na apikalnoj strani ćelija proksimalnih tubula i istovremeno prenosi natrijum i glukozu. Hiperfiltracija bubrega nastaje kao rezultat povećane reapsorpcije glukoze što rezultira akutnim oštećenjem bubrega. Ograničavanje transporta glukoze u ljudskim proksimalnim tubulnim stanicama može smanjiti upalni odgovor i spriječiti fibrozu bubrežnih tubula (7).

UPOTREBA DAPAGLIFLOZINA KOD PACIJENATA SA OŠTEĆENJEM BUBREGA I JETRE

Prema literaturi, ispitanici sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega imaju veću sistemsku izloženost dapagliflozinu u stabilnom stanju nego ispitanici s normalnom bubrežnom funkcijom (9). Dapagliflozin pokazuje efikasnost i kod ovakvih pacijenata, a na osnovu najnovijih studija dokazana je efikasnost I  sigurnost dapagliflozina u širokom rasponu bubrežne funkcije do eGFR do 30 mL/min/1,73 m2 u DAPA-HF studiji, a čak 25 mL/min/1,73 m2 u DELIVER studiji. (1)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, blago oštećenje jetre nije uticalo na ukupnu izloženost dapagliflozinu ili njegovom glavnom metabolitu dapagliflozinu 3-O-glukuronidu. Međutim, pacijenti sa teškim oštećenjem jetre imaju veću sistemsku izloženost dapagliflozinu, obzirom da se on primarno eliminira putem metabolizma (prvenstveno glukuronidacijom putem UDP-glukuronoziltransferaze). (2) Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre preporučuje se početna doza lijeka od 5 mg, a ukoliko pacijent dobro podnosi navedenu dozu, može se povećati na 10 mg.

DISKUSIJA

U kliničkoj praksi, dapagliflozin se često koristi kao dio kombinovane terapije. Istovremeno, multidisciplinarni pristup liječenju srčane slabosti sve više se postavlja kao paradigma liječenja.  Zastupnjenost HF u populaciji raste sa godinama, te zbog toga predstavlja sve veći jasvnozdravstverni problem, a smatra se da će u narednih 10 godina biti čak 45% pacijenata sa HF u odnosu na danas. Računa se da prosječno preživljavanje pacijenata koji se hospitaliziraju usljed srčane slabosti iznosi oko 2,5 godine, a svaka nova hospitalizacija ukazuje na lošiju prognozu i kraći život.

Dapagliflozin, inhibitor SGLT2, postao je važan dio terapije za srčanu insuficijenciju. Kliničke studije, kao što su DAPA-HF i DELIVER, pokazale su njegovu efikasnost:

1. DAPA-HF – Ova studija je pokazala da dapagliflozin smanjuje rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije za 26% i smanjuje ukupnu smrtnost kod pacijenata sa HFrEF za 18% u poređenju sa placebom. Pacijenti koji su primali dapagliflozin su imali značajno poboljšanje u funkciji srca i kvalitetu života, bez obzira da li su imali dijabetes ili ne. U studiji je učestvovalo 4744 pacijenata sa HFrEF (10). Ova studija je izdvojila dapagliflozin kao jedini iz grupe svih SGLT2 inhibitora, koji dovodi do statistički značajne redukcije kardiovaskularne smrti i ukupnog mortaliteta kod pacijenata sa HF. Efekat se postiže već nakon 28 dana od početka primjene dapagliflozina. Sekundarni cilj studije je bio praćenje kvaliteta života, te je pokazala značajno poboljšanje kvaliteta života nakon sprovedene terapije.
2. DELIVER – Ova studija je istraživala efikasnost dapagliflozina kod pacijenata sa HFpEF. Rezultati su pokazali da dapagliflozin smanjuje rizik od pogoršanja simptoma i hospitalizacija za 18% u poređenju sa placebom, pružajući nove opcije za liječenje ovog stanja. U studiji je učestvovalo 6263 pacijenata sa HFpEF, a pokazala je značajno poboljšanje u simptomima i kvalitetu života pacijenata koji su uzimali dapagliflozin (10).

Više istraživanja će rasvijetliti klinički značaj ovih lijekova u liječenju HF.

Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, inhibitori SGLT-2 smanjuju rizik od hospitalizacije zbog HF, moguće putem mehanizama nezavisnih od glukoze. Također, on redukuje i rizik za nastanak dijabetesa tipa 2 kod pacijenata sa HF, a poznato je da dijabetes sam povećava kardiovaskularni mortalitet za 77%, a ukupnu smrtnost za 70%. Po ovim podacima, dapagliflozin u jednakoj mjeri redukuje kardiovaskularni mortalitet i pogoršanje srčane slabosti kod pacijenata sa ishemijskom i neishemijskom bolesti srca (8). Tri su značajne studije vezane za kardiovaskularni ishod i mortalitet kod dijabetesa tipa 2 (EMPA-REG OUTCOME), studija o procjeni kardiovaskularnih bolesti kanagliflozina (CANVAS) i učinak dapagliflozina na kardiovaskularne događaje (DECLARE-TIMI 58) (2,8).

Dapagliflozin se generalno smatra sigurnim, ali kao i svaki lijek, može izazvati neželjene efekte. U kliničkoj praksi, pacijenti su izvještavali o povremenim urinarnih infekcijama i dehidraciji. Važno je edukovati pacijente o mogućim simptomima i načinima prevencije.

ZAKLJUČAK

Pacijentima sa srčanom insuficijencijom i smanjenom sistolnom funkcijom, rizik od pogoršanja srčane insuficijencije ili smrti od kardiovaskularnih uzroka niži je među onima koji su primali dapagliflozin, bez obzira na prisustvo ili odsustvo dijabetesa.

Njegovo uključivanje u terapijske režime može poboljšati ishod i kvalitet života pacijenata, smanjiti broj hospitalizacija i poboljšati kvalitet života pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Dalja istraživanja i iskustva iz kliničke prakse pomoći će u optimizaciji njegove primjene (10).

Naravno, dapagliflozin je značajan i u tretmanu dijabetesa tipa 2, s brojnim prednostima koje se protežu izvan regulacije glikemije.

Dapagliflozin pokazuje kardioprotektivne efekte, smanjujući upalu i oksidativni stres, te poboljšava funkciju bubrega.

DAGRAFORS^® – U SRCU GLIKEMIJSKE KONTROLE I SVEOBUHVATNE ZAŠTITE

mr.ph. Amar Rizvan, Senior Brand Manager, Krka, d.d., Predstavništvo u BiH

• Vlastita formulacija, proizveden prema najvišim standardima kvalitete (vertikalna integracija) (5)
• Vrijedan dodatni proizvod već postojećem Krkinom kardio portfoliju
• Doza od 10 mg jednom dnevno pokriva sve indikacije
• Patient friendly sa diobenom linijom (jednake polovine)
• Može se uzimati sa ili bez hrane
• Bez glutena i želatine (6)

REFERENCE:

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–726.
2. Anitha AP, Balasubramanian S, Ramalingam AG, i sar. Istraživanje iskustva sa dapagliflozinom u kliničkoj praksi (An exploration of the experience of dapagliflozin in clinical practice). Future Sci OA. 2022 Nov 1;8(8)
3. Lopaschuk GD, Verma S. Mechanisms of cardiovascular benefits of socium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(6):632-44.
4. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al. Dapagliflozin in heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction. N Engl J Med 2022;387:1089–98.
5. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Bohm M, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021;385:1451–61.
6. Yao D, Wang S, Wang M, Lu W. Renoprotection of dapagliflozin in human renal proximal tubular cells via the inhibition of the high mobility group box 1-receptor for advanced glycation end products-nuclear factor-κB signaling pathway. Mol. Med. Rep. 18(4), 3625–3630 (2018).
7. Komala M, Panchapakesan U, Pollock C, Mather A. Sodium glucose cotransporter 2 and the diabetic kidney. Curr. Opin. Nephrol. 22(1), 113–119 (2013).
8. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, i sar. Dapagliflozin i kardiovaskularni ishodi kod dijabetesa tipa 2 (Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes). N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357
9. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, i sar. Dapagliflozin kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease). N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. 
10. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE i sar. DAPA-HF komiteti za ispitivanje i istražitelji. Dapagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (DAPA-HF Trial Committees and investigators. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction). NEJM. 2019;381:1995-2008.
11. Quality. Internet [cited 1.12.2024] Available at:https://www.krka.biz/products/quality/ SmPC Dagrafors