Moja prva iskustva sa Aboxomom

1.  Uvod

Aboxoma pripada grupi apiksabana – oralnih antikoagulanasa nove generacije (NOAK) koji se koriste kao primarna i sekundarna prevencija moždanog udara kod pacijenata koji imaju poremećaj srčanog ritma po tipu nevalvularne atrijalne fibrilacije (NVAF), u sklopu terapije i prevencije duboke venske tromboze (DVT) i sistemske tromboembolijske bolesti, kao postoperativna tromboprofilaksa u ortopedskoj hirurgiji. Pored apiksabana ovoj grupi pripadaju i rivaroksaban, dabigatran i edoksaban.

Ovaj rad prikazuje indikacije, farmakološke podatke, administraciju, neželjene efekte, kontraindikacije, kliničke studije i prikaz slučaja upotrebe apiksabana sa ciljem bližeg upoznavanja stručne medicinske javnosti o značaju, bezbjednosti i primjeni ovog lijeka. Obradom ovih značajnih tema, nastoji se poboljšati stručnost zdravstvenih radnika u upravljanju terapijom apiksabanom i boljim ishodom liječenja pacijenata.

2.  Indikacije

Apiksaban je oralni antikoagulant nove generacije odobren 2012. godine od strane Evropske agencije za lijekove (EMA) i Uprave za hranu i lijekove Sjedinjenih Američkih Država (USFDA) za terapiju pacijenata koji imaju nevalvularnu atrijalnu fibrilaciju u cilju smanjenja rizika za nastanak moždanog udara i sistemske tromboembolije. Naknadno je 2014. godine stekao odobrenje za liječenje duboke venske tromboze i plućne tromboembolije (PTE), te uvršten kao profilaksa ovih stanja nakon hirurške zamjene kuka i koljena. Takođe se koristi u sekundarnoj prevenciji rekurentne DVT i PTE nakon inicijalne terapije.(1)

3.  Farmakodinamika

Apiksaban je potentni, reverzibilni, direktni, visoko selektivni inhibitor faktora Xa – jednog od osnovnih komponenti u složenoj kaskadi koagulacije koja se sastoji od dva puta: spoljašnjeg i unutrašnjeg koji u toku završnog procesa formiraju zajednički put.

Spoljna trauma aktivira tkivni faktor koji se oslobađa nakon povrede i pokreće spoljašnji put koagulacije koji uključuje faktor III i VII, dok povreda krvnog suda inicira nakupljanje

trombocita i potencijalnu aktivaciju unutrašnjeg puta koga čine faktori VIII, IX, XI i XII. Oba puta dijele zajedički kraj na kom se vrši aktivacija faktor X u Xa koji započinje pretvaranje protrombina u trombin i stvaranje stabilnog krvnog ugruška. Apiksaban utiče na slobodnu frakciju faktora Xa, kao i frakciju vezanu za krvni ugrušak. Pronašao je svoju primjenu kao alternativa varfarinu (antikoagulantu starije generacije) u odnosu na kog ima manji rizik od neželjenih dejstava, manji broj interakcija sa hranom i drugim lijekovima i eliminisanje potrebe za rutinskim praćenjem testova koagulacije. Apiksaban takođe indirektno utiče na inhibiciju agregacije trombocita indukovanu trombinom. Kao rezultat ovih procesa produžava parametre testova koagulacije kao što su protrombinsko vrijeme (PT), aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT), internacionalni normalizovani odnos (INR).(2)

4.  Farmakokinetika

Apsorpcija: Apiksaban se resorbuje brzo sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže za 3 do 4 sata nakon unosa tablete. Apsolutna bioraspoloživost je približno 50% za doze do 10 mg. Održava se linearna farmakokinetika, što znači da se povećanjem doze proporcionalno povećava izloženost lijeku pri dozama do 10 mg. Kod doza većih od 25 mg resorpcija je ograničena vremenom rastvaranja tablete što smanjuje bioraspoloživost.

Distribucija: Apiksaban se veže za proteine plazme u procentu od 87% sa volumenom distribucije od približno 21 litar.

Metabolizam: Primarno se metaboliše preko citohroma CYP3A4 u jetri, dok se oko 25% metabolita eliminiše putem bubrega i gastrointestinalnog trakta.

Eliminacija: Apiksaban se iz organizma eliminiše pomoću urinarnog i gastrointestinalnog sistema sa aproksimalnim poluvremenom eliminacije od oko 12 sati.(1)(2)

5.  Administracija

Apiksaban je dostupan u tabletama od dvije različite doze 2.5 mg i 5 mg. Odobren od strane Uprave za hranu i lijekove Sjedinjenih Američkih Država 2012. godine za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF u dozi od 5 mg dva puta dnevno dugoročno. Smanjenje doze na 2.5 mg preporučuje se kod pacijenata koji ispunjavaju najmanje dva od sljedeća tri ktriterijuma:

• starosno doba > 80 godina,
• tjelesna masa < 60 kg,
• koncentracija kreatinina u serumu > 1.5 mg/dL.

Godine 2014. apiksaban dobija odobrenje kao terapija za duboku vensku trombozu i plućnu tromboemboliju uz preporuku za korišćenje u dozi od 10 mg dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, potom 5 mg dva puta dnevno narednih 3-6 mjeseci uz potencijalni nastavak terapije najnižom dozom od 2.5 mg dva puta dnevno u zavisnosti od kliničke slike pacijenta i rizika od krvarenja. Takođe se preporučuje kao profilaksa DVT nakon hirurške zamjene kuka ili koljena sa početkom tretmana 12-24 sata nakon operacije dozom od 2.5 mg dva puta dnevno oralnim putem 10-14 dana nakon zamjene koljena, odnosno 32-38 dana nakon zamjene kuka.

Pacijenti koji imaju poteškoća sa gutanjem u mogućnosti su izdrobiti tablete apiksabana u vodi, soku od jabuke, pireu od jabuka i primjeniti odmah. Izdrobljene tablete ostaju stabilne do 4 sata. Moguće je napraviti disperziju u 60 ml vode ili 5% rastvoru glukoze, te primjeniti putem nazogastrične sonde.(1)

6.  Neželjena dejstva

Najčešće neželjeno dejstvo apiksabana kao antikoagulanta je krvarenje. Procjenjuje se da je rizik od velikog krvarenja manji od 3%, a rizik od klinički relevantnog manjeg krvarenja 2% do 4%. Druga rjeđa neželjena dejstva su mučnina, hematurija, krvarenje desni, anemija, modrice, epistaksa, postproceduralno krvarenje, povećanje jetrenih enzima i dr.

Treba imati u vidu interakciju apiksabana sa drugim antikoagulansima, antitrombocitima, nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima, selektivnim inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina, te lijekovima koji se metabolišu preko CYP3A4.(1)(3)

7.  Kontraindikacije i mjere opreza

Kontraindikovano je koristiti lijek apiksaban kod aktivnog, klinički značajnog krvarenja, stanja koja se smatraju faktorom rizika za razvoj velikog krvarenja kao što su gastrointestinalni ulkus, određene grupe malignih neoplazmi, nedavna povreda mozga ili kičme, nedavno intrakranijalno krvarenje, nedavni moždani, oftalmološki i spinalni hirurški zahvat, prisustvo varikoziteta jednjaka, vaskularnih aneurizmi i arteriovenskih malformacija. Potrebno je praćenje pacijenta i blagovremeno uočavanje eventualnog razvoja simptoma neurološkog oštećenja, te adekvatno reagovanje.

Kontraindikovana je primjena lijeka kod pacijenata koja imaju preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci.

Preporučuje se korekcija doze kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre. Kao što je prethodno opisano savjetuje se smanjenje doze apiksabana na 2.5 mg kod pacijenata starijih od 80 godina, tjelesne mase niže od 60 kg i koncentracije kreatinina u serumu

preko 1.5 mg/dL uz isključivanje NOAK-a, a uvođenje varfarina kod pacijenata kojima se sprovodi hemodijalizni tretman.

Nema dovoljno odgovarajućih podataka o primjeni apiksabana kod trudnica, te se kao mjera opreza preporučuje njegovo izbjegavanje u trudnoći.

Do sada su dobijeni ograničeni podaci vezano za metabolisanje apiksabana u majčinom mlijeku. Dostupni podaci pokazuju da postoji izlučivanje apiksabana u majčino mlijeko kod životinja, stoga se ne može isključiti rizik po novorođenčad i odojčad, te savjetuje obustava dojenja ili zamjena za antikoagulant sa niskom ekskrecijom u majčino mlijeko.(3)

8.  Kliničke studije

U sklopu ispitivanja kliničke efikasnosti i bezbjednosti apiksabana sproveden je veliki broj kliničkih studija na poljima nevalvularne atrijalne fibrilacije, pulmonarnog i dubokog venskog tromboembolizma, postoperativne tromboprofilakse. Dvije značajne studije biće spomenute u narednom tekstu.

ARISTOTLE studija

ARISTOTLE je multicentrična, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana studija započeta 2006. godine koja je za cilj imala upoređivanje efekata apiksabana u odnosu na varfarin u redukciji rizika od razvoja moždanog udara ili sistemske embolijske bolesti kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Ukupnom broju od 18,201 pacijenta prosječne starosne dobi od 70 godina sa najnižim CHADS₂ skorom 1.2 (skor koji se koristi za procjenu rizika od razvoja moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom; vrijednosti 0-1 predstavlja nizak rizik, 1-2 umjereni, a preko 2 visok rizik) je nasumično dodijeljeno ili 5 mg apiksabana ili varfarin sa medijanom praćenja od 1.8 godina i korigovanjem doza prema preporukama. Incidenca ishemijskog moždanog udara ili sistemske embolije kod pacijenata koji su koristili apiksaban bila je 1,27% godišnje u odnosu na pacijente koji su koristili varfarin 1,6% godišnje, dok je incidenca hemoragijskog moždanog udara kod primjene apiksabana iznosila 0,24% godišnje i 0,47% godišnje kod primjen varfarina. Stopa velikog krvarenja od 2,13% godišnje kod primjene apiksabana bila je niža u odnosu na stopu od 3,09% kod primjene varfarina.

U ovom ispitivanju pokazana je statistički značajna superiornost apiksabana kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog udara i sistemske embolije u poređenju sa varfarinom. Takođe je postignuta statistički značajna superiornost u sekundarnim parametrima praćenja ishoda kako kod velikog krvarenja, tako i kod smrti usljed svih uzroka.(4)

AMPLIFY-EXT studija

AMPLIFY-EXT je randomizovana, dvostruko slijepa studija koja je ispitivala efikasnost i bezbjednost upotrebe apiksabana u dugoročnom liječenju venskog tromboembolizma (VTE). Ukupno 2,486 pacijenata prosječne starosne dobi od 57 godina podijeljeno je u par grupa od kojih je jedna grupa od 842 pacijenta koristila apiksaban od 2.5 mg dva puta dnevno, druga grupa od 815 pacijenata dozu od 5 mg dva puta dnevno, a ostatak od 829 pacijenata placebo tokom 12 mjeseci. Svi pacijenti su prethodno imali dijagnostikovanu simptomatsku duboku vensku trombozu ili pulmonarnu tromboemboliju i bili su tretirani standardnom tromboembolijskom terapijom u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Neisprovocirani tromboembolijski događaji javili su se kod 91,7% pacijenata. Korištenje acetilsalicilne kiseline, dvojne antitrombotske terapije i potentnih inhibitora CYP3A4 bilo je zabranjeno. U ovoj studiji apiksaban je u obje doze pokazao statističku superiornost u odnosu na placebo u primarnom parametru praćenja ishoda simptomatske rekurentne venske tromboembolije (nefatalna DVT ili nefatalna PTE) ili smrti usljed svih uzroka. Statistički je pokazana značajna razlika u stopama od 3,8% kod doze apiksabana od 2.5 mg, 4,2% kod doze od 5 mg i 11,6% kod primjene placeba prilikom praćenja ishoda simptomatske rekurentne VTE. Isti trend registrovan je u stopama smrti povezane sa VTE: 1,7% pacijenata koji su primali apiksaban od 2.5 mg, 1,7% pacijenata koji su koristili apiksaban od 5 mg i 8% verifikovanih pacijenata koji su koristili placebo. Primarni bezbjedonosni ishod bio je veliko krvarenje tokom terapije. U ovom ispitivanju indicenca velikog krvarenja pri primjeni obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba.

Studija pokazuje da je terapija apiksabanom u dozi od 2.5 mg i 5 mg dva puta dnevno tokom 12 mjeseci nakon standardne antikoagulantne terapije učinkovitija u redukciji pojave rekurentnog VTE bez povećanja rizika od razvoja velikih krvarenja u odnosu na placebo.(4)

9.  Diskusija

Veliki je broj različitih bolesti i stanja koji dovode do razvoja krvnih ugrušaka, narušavanja kvaliteta života pacijenta, povećanja broja i dužine hospitalizacija, te razvoja komplikacija širokog spektra. Stoga je upotreba antikoagulantne terapije ključna. Prethodni tekst pokazuje značaj, korist, djelovanje i stepen bezbjednosti primjene apiksabana, naročito u poređenju sa antikoagulantom starije generacije – varfarinom. Adekvatna upotreba apiksabana koja je dokazala svoju efikasnost nudi pogodnu terapijsku opciju za stanja koja su povezana sa stvaranjem krvnih ugrušaka. Jedna od glavnih prednosti primjene apiksabana u odnosu na varfarin jeste to što ne zahtjeva rutinsko laboratorijsko praćenje koagulacije (INR), što olakšava svakodnevni život pacijenta. Takođe ima predvidljiv farmakološki profil koji omogućuje fiksno doziranje bez potrebe za individualnim prilagođavanjem. Ima manji broj interakcija sa hranom i lijekovima. S druge strane, kao i svi antikoagulansi nosi rizik od krvarenja. S obzirom da se lijek koristi dva puta dnevno, postoji mogućnost snižene adherence. Najčešći razlog je zaboravnost, potom strah od krvarenja, nedostatak simptoma i visoka cijena lijeka.(5)

Zaključno, apiksaban predstavlja značajan napredak u antikoagulantnoj terapiji, nudeći praktičniju alternativu varfarinu uz povoljniji bezbjedonosni profil.

10.  Moje lično iskustvo sa Aboxomom

Primjena lijeka Aboxoma pokazala se naročito korisnom kod pacijenata kojima je pored medikamentozne terapije atrijalne fibrilacije korisna strategija povremena primjena električne kardioverzije. Za pacijente koji imaju novonastalu AF (traje < 48h) smatra se da imaju nizak rizik od tromboembolijskog događaja zbog kratkog vremena za formiranje atrijalnog tromba. S druge strane, u slučaju da AF traje duže od 48h elektivna kardioverzija se preporučuje nakon najmanje 3 nedjelje upotrebe antikoagulantne terapije. Druga opcija je isključivanje prisustva tromba u lijevoj pretkomori i aurikuli lijeve pretkomore transezofagealnim ultrazvukom srca (TEE), potom elektivna kardioverzija uz obavezan nastavak terapije antikoagulantom najmanje naredne 4 nedjelje. (8)

Prikaz slučaja

Pacijentkinja starosne dobi od 71 godinu javlja se na redovnu kardiološku kontrolu. Od ranije se liječi od arterijske hipertenzije, hiperlipoproteinemije, srčane slabosti. Navodi odnedavno prisustvo umora, otežanog disanja u naporu, osjećaja lupanja i preskakanja srca uz povremene omaglice i vrtoglavice. Elektrokardiografski nalaz pokazuje poremećaj ritma po tipu atrijalne fibrilacije frekvence oko 80/min, bez znakova ishemije. Laboratorijski nalazi ukazuju na blago povišene vrijednosti lipida u krvi i NT-proBNP-a uz ostale uredne parametre. Učini se

transtoraksni ultrazvuk srca kada se uoči dilatacija lijeve pretkomore, hipertrofija zidova lijeve komore uz blago sniženu sistolnu funkciju ejekcione frakcije 50%, bez valvularne patologije. Nadalje se učini transezofagealni ultrazvuk srca i uoči prisustvo tromba u aurikuli lijeve pretkomore (LAA). Započne se terapija lijekom Aboxoma u dozi od 5 mg dva puta dnevno uz preporuku za kontrolni TEE za 4 nedjelje na koji se pacijentkinja javlja. Na kontrolnom TEE isključi se prisustvo prethodno registrovanog tromba u LAA, te se učini elektivna kardioverzija i pacijentkinja konvertuje u sinusni ritam koji se postproceduralno održava. Preporuči se nastavak terapije lijekom Aboxoma uz ponovnu reevaluaciju stanja pacijentkinje u kardiološkoj ambulanti.

Ovaj slučaj ukazuje na važnost redovne primjene antikoagulantne terapije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom uz posljedično mogućnost odabira različitih strategija i poboljšanje života pacijenta, kao i smanjenje rizika od nastavka moždanog udara ili plućne tromboembolije.

11.  Zaključak

• Apiksaban je direktni, selektivni inhibitor faktora Xa koji se koristi u terapiji nevalvularne atrijalne fibrilacije, duboke venske tromboze, sistemske tromboembolijske bolesti, kao i u primarnoj i sekundarnoj prevenciji tromboembolijskih događaja i postoperativnoj tromboprofilaksi.
• Unosi se oralnim putem u dvije doze (2.5 mg i 5 mg) dva puta dnevno.
• Jačina doze zavisi od starosne dobi pacijenta, njegove tjelesne mase i klirensa kreatinina, kao i prisustva drugih komorbiditeta i rizika od krvarenja.
• Metaboliše se preko jetre putem citohroma CYP3A4, a eliminiše urinarnim i gastrointestinalnim traktom.Kliničke studije pokazuju superiornost apiksabana u odnosu na varfarin u pogledu praćenja ishoda prevencije moždanog udara i sistemske embolije, ishoda velikih krvarenja i smrti usljed svih uzroka.Potencijalne interakcije apiksabana sa drugim lijekovima i hranom su rjeđe u odnosu na interakcije varfarina.Laboratorijsko praćenje prilikom terapije apiksabanom nije potrebno.

Ključne riječi: Aboxoma, apiksaban, oralna antikoagulantna terapija, atrijalna fibrilacija, duboka venska tromboza, plućna tromboembolija, moždani udar

12.  Literatura

1. Agrawal Akanksha, Kerndt C. Connor, Manna Biagio. Apixaban [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan [modified 2024. Feb 22; cited 2025 Jun 17]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
2. Byon W, Garonzik S, Boyd RA, Frost CE. Apixaban: A Clinical Pharmokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019 May 14;58(10):1265-79. [cited 2025 Jun 18] Available from: https://doi.org/10.1007/s40262-019-00775-z
3. Medscape [Internet] Eliquis (apixaban); Apr 2024 [cited 2025 Jun 18]. Available from: https://reference.medscape.com/drug/eliquis-apixaban-999805
4. Budovich A, Zargarova O, Nogid A. Role of Apixaban (Eliquis) in the Treatment And Prevention of Thromboembolic Disease [Internet]. Bethesda (MD), National Library of Medicine; 2013 Apr;38(4):206-212,231. [cited 2025 Jun 19] Available from: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3684191/
5. Tarn MD, Shih K, Tseng C, Thomas A, Schwartz BJ. Reasons for Nonadherence to the Direct Oral Anticoagulant Apixaban [Internet]. JACC Adv. 2023 Jan 27;2(1):100175. [cited 2025 Jun 19] Available from: https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2022.100175
6. Rienstra M, Tzeis S, Bunting VK, Caso V et al. Spotlight on the 2024 ESC/EACTS management of atrial fibrillation guidelines: 10 novel key aspects. EP Europace, Volume 26, Issue 12, 2024 Dec 24 [cited 2025 Jun 20] Available from: https://doi.org/10.1093/europace/euae298
7. Dejan Petrović. Ključne poruke preporuka za lečenje atrijalne fibrilacije Evropskog udruženja kardiologa 2024. Srce i krvni sudovi 2024; 43(3):88-90 [cited 2025 Jun 20]
8. Luca F, Giubilato S, Di Fusco SA et al. Anticoagulation in Atrial Fibrillation Cardioversion: What Is Crucial to Take into Account [Internet]. J Clin Med. 2021 Jul 21;10(15):3212                                    [cited           2025           Jun           20].           Available           from: https://doi.org/10.3390/jcm10153212